有趣的受体结合学说与推论
付永超 / 2022-10-14
在PKPD中，“受体结合”学说大名鼎鼎，我认为与“房室”、“周转”这两个概念一样重要，是现代PKPD的基石。
“受体结合”学说简要说明：
受体结合学说认为，某两种物质会可逆的结合与解离，为了便于描述，将两种物质中的任意一种称之为“药物”另一种称呼为“受体”。
药物和受体会可逆的结合与解离，并一般最终到达平衡：
可写为：
C∗R∗k_on⇌RC∗k_off
其中：
- C，两种结合物质中的一种物质的游离浓度，单位必须为摩尔单位，比如nmol/L
- R，两种结合物质中的一种物质的游离浓度，单位必须为摩尔单位，比如nmol/L
- RC，两种结合物质中结合后的物质的浓度，单位必须为摩尔单位，比如nmol/L
- kon，结合速率常数
- koff，解离速率常数
另外定义：
- Ctot，两种结合物质中的一种物质的总浓度
- Rtot，两种结合物质中的一种物质的总浓度
则有：
- Ctot=C+RC
- Rtot=R+RC
这与化学中的离子解离结合、酸碱电离假说等非常类似。
在达到动态平衡时的推论：
1.在动态平衡下有：
$$ \begin{align} C∗R∗kon&=RC∗koff \\ \\ C*R/RC&=koff/kon \\ \end{align} $$2.定义亲和力常数KD
令$KD=koff/kon$
则，有
$$ KD=koff/kon=C*R/RC $$3.RC的计算公式(基于C与Rtot)
$$ \begin{align} KD&=C*R/RC \\ KD*RC&=C*R \\ \end{align} $$将$R=Rtot-RC$带入，得
$$ \begin{align} KD*RC&=C*(Rtot-RC) \\ KD*RC&=C*Rtot-C*RC \\ (KD+C)*RC&=C*Rtot \\ RC&=C*Rtot/(KD+C) \\ \end{align} $$一般认为药物与受体结合后的复合物产生药效，即RC为药效E，则Rtot为最大药效Emax，由此上述方程可改写为：
$$ E=Emax*C/(KD+C) $$由此，我们得到了经典的Emax模型的方程！
4.受体结合率：
定义$RO=R/Rtot$
则有：
$$ RO=RC/Rtot $$将$RC=C*Rtot/(KD+C)$带入，得
$$ \begin{align} RO&=C*Rtot/(KD+C)/Rtot \\ RO&=C/(KD+C) \\ \end{align} $$推论：
- 由上述公式可知，受体的占有率仅取决于游离的药物浓度C，和亲和力常数KD，而与R或者Rtot的浓度无关。
- 除了受体占有率使用上述公式，可以发现，其实，药物被受体占有的占有率也使用该公式，即CO=R/(KD+R)，即药物的占有率仅取决于游离的受体浓度R，和亲和力常数KD，而与C或者Ctot的浓度无关。
- 当受体占有率为50%时，有 $$ \begin{align} RO=RO50&=0.5 \\ 0.5&=C/(KD+C) \\ 0.5*KD+0.5*C&=C \\ 0.5*KD&=0.5*C \\ C&=KD \\ \end{align} $$
即，受体占有率为50%时，C=KD； 类似的这也使用与药物，即药物占有率为50%时，R=KD；
- 基于受体占率时计算C，有 $$ \begin{align} RO&=C/(KD+C) \\ RO×(KD+C)&=C \\ RO×KD+RO×C&=C \\ RO×KD&=C-RO×C \\ RO×KD&=(1-RO)×C \\ C&=RO×KD/(1-RO) \\ \end{align} $$ 比如，受体占有率RO=20%时，C=0.2×KD/(1-0.2)=4×KD
5.RC的计算公式(基于Ctot，Rtot)
$$ C∗R∗kon=RC∗koff $$将$Ctot=C+RC$，$Rtot=R+RC$带入，有
$$ \begin{align} (Ctot-RC) *(Rtot-RC) *Kon &=RC *koff \\ (Ctot*Rtot -Ctot*RC -RC*Rtot +RC^2) *kon &=RC*koff \\ Ctot*Rtot -(Ctot+Rtot)*RC +RC^2 &=RC*koff/kon \\ Ctot*Rtot -(Ctot+Rtot)*RC +RC^2 &=RC*KD \\ Ctot*Rtot-(Ctot+Rtot-KD)*RC +RC^2 &=0 \\ \end{align} $$利用一元二次方程求解公式，直接计算出RC的解为：
$$ RC=\frac{((Ctot+Rtot+KD)±√((Ctot+Rtot+KD)^2−4∗Rtot∗Ctot)) }{2} $$由此，我们就可以根据我们的给药量和受体的总量计算出药物-受体复合物的量了。
(刚开是想到此公式时，觉得有些兴奋似乎发现了些什么，然，一看文章，此公式已经被文章中被使用了。)
6. 2024年12月4日，后记##
今日偶然尝试询问了下gpt同样的问题，它竟然成功的理解了该问题，并给出了正确的推导和正确的答案！
震惊！
