基于药代动力学指标支持用于治疗癌症患者的程序性细胞死亡受体1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)阻断抗体获批新给药方案作为替代的行业指南

美国卫生与公众服务部

食品和药物管理局

肿瘤学卓越中心 （OCE）

药物评价与研究中心(CDER)

2022 年 12 月

临床药理学

基于药代动力学指标支持用于治疗癌症患者的程序性细胞死亡受体1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)阻断抗体获批新给药方案作为替代的行业指南

其他副本可从以下网址获得：

药品信息司通信办公室

药物评价与研究中心

食品和药物管理局

地址：10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4th Floor Silver Spring, MD 20993-0002

电话： 855-543-3784 或 301-796-3400; 传真: 301-431-6353; 电子邮箱: druginfo@fda.hhs.gov

网址：https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

肿瘤学卓越中心 （OCE）

药物评价与研究中心(CDER)

2022 年 12 月

临床药理学

基于药代动力学指标支持程序性细胞死亡受体1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)阻断抗体获批新给药方案作为替代的行业指南

（译者注：我认为该指南通俗版名字或许可以叫做《如果你有抗PD-1/PD-L1抗体产品，并且想要让FDA批准你在试验中或说明书中使用不同于正在使用的给药方案的替代给药方案，并且你还想(仅)靠药物代谢动力学数据/信息获批，那么你应该提供的内容的清单》）

该指南代表了食品药品监督管理局(FDA或机构)在该问题上的最新想法。它没有为任何人确立任何权利，对FDA或公众没有约束力。如果满足适用法令和法规的要求，您可以使用替代方法。要讨论替代方法，请联系标题页上列出的负责本指南的FDA工作人员。

1. 引言和背景

本文件根据《美国法典》第42编第262节和第21编第312和601部分关于使用基于药代动力学(PK)的指标来支持批准程序性细胞死亡受体1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)阻断抗体新增替代剂量方案，向研究用新药申请(IND)和生物制品许可证申请(BLAS)的申办者提供建议。本指南基于PD1和PD-L1药物积累的科学和监管经验，因此不涉及其他药物或生物制品替代剂量方案的开发、给药途径的改变或先前批准的PD1/PD-L1产品的新制剂

PD-1和PD-L1阻断抗体产品已被开发用于各种癌症适应症。这些抗体通常通过静脉注射。作为在最初的用于获得批准的在临床有效性和安全性试验中经过测试的静脉（IV）给药方案，申办者可能会寻求批准不同于此静脉（IV）给药方案的新的替代给药方案，或者是在获批前的情况下，采用不同于开发期间进行的早期代谢动力学和有效性研究中测试的给药方案。这些静脉给药方案的替代方案通常被设计为改变给药剂量和给药间隔。更长的给药间隔可以最大限度地减少患者的负担，并降低与更频繁的给药(例如输液反应)相关的风险，以及与前往医院或输液中心就诊相关的接触传染病(例如SARS-CoV-2)的风险。本指南提供了一种适用用于PD-1/PD-L1阻断抗体产品，在获批上市前或获批上市后基于药物代谢动力学的方法支持新的给药方案获得监管机构批准。这一范例可以应用于PD-1/PD-L1单一疗法，以及联合用药方案中仅对PD-1/PD-L1的给药剂量和/或给药进行改变。

一般来说，FDA的指南文件没有确立法律上可强制执行的责任。相反，指导意见描述了监管机构目前对某一专题的想法，应仅视为建议，除非引用了具体的法规或法规要求。在监管机构指南中使用应该一词意味着建议或推荐的东西，但不是必需的。

2. 基于药物代谢动力学的方法

基于药物代谢动力学的方法依赖于群体药物代谢动力学(Pop-PK)建模和模拟，可用于支持批准已批准或未批准的PD-1或PD-L1阻断抗体的替代给药方案。群体药物代谢动力学模型应在广泛的给药方案(即不同于替代给药方案)下，使用来自所有指定患者人群的充足的药物代谢动力学数据建立。模型本身应该得到很好的验证，并被确定为适合这个目的。有关群体药物代谢动力学模型的建议，请参考FDA群体药物代谢动力学指南¹。可以进行模拟以推导出遵循替代给药方案的药物代谢动力学曲线和参数。

基于建模和模拟的PD-1或PD-L1阻断抗体的替代给药方案的应用应包括以下特征:

• 用于比较的参比给药方案是用于在临床试验中确定疗效的给药方案(即给药剂量和给药频次/周期),该临床试验是批准原始BLA的基础。在批准前，用于比较的参考方案是早期临床开发中用于表征产品的药代动力学和疗效的给药方案。

• 在稳态和/或在第一个最小共同时间间隔内²，替代给药方案后的AUC(或Caverage)和Ctrough的几何平均值均相比于参比给药方案降低不超过20%。（在给药方案的比较中，最小共同时间间隔是可与较短给药方案比较的较长给药方案的最小倍数。最小公倍数，例如，在两周一次的计划和三周一次的计划的比较中，最不常见的时间间隔是六周。）

• 替代给药方案稳态时Cmax的几何平均值相比于参比给药方案增加不超过25%，除非有足够的临床证据表明新方案的稳态的Cmax不太可能与不可接受的安全性存在相关(例如，在较高剂量下的安全性已经证明；暴露(剂量)-安全关系平缓)。

如果上述特征不存在，则可能需要额外的临床数据(例如，有效性和/或安全性的临床研究)来支持新方案的有效性和安全性。这种临床数据的性质可能取决于正在开发的特定产品、患者群体和预先存在的临床和临床药理学数据。申办者应与适当的评审部门讨论开发的替代途径。

3. 监管互动和提交

鼓励计划应用基于药代动力学的指标来支持替代给药方案的申办者在开发计划的早期与该机构进行互动。申办者可以通过定期的IND会议寻求监管意见。如果有必要对模型和模拟策略进行更详细的讨论，申办者可以通过模型引导的药物开发(MIDD)配对会议计划³要求召开特定会议。为便于讨论，申办者应在会议包中包含以下信息:

• 产品的背景信息，包括所有支持数据(如受体占有率、效应的生物标记物等。)来支持给药方案的预期变化以及计划策略和方法的总结。

• 安全性和有效性的暴露-反应关系的概要信息；用于支持原始BLA批准或IND下或IND前的早期开发试验的生物标志物的任何暴露-效应模型；以及群体药物代谢动力学模型的建立、验证和性能。

• 模拟策略和计划，包括模拟目标、假设、被模拟的目标人群、模拟场景和结果的数据分析计划。

• 与建模和模拟策略相关的特定问题。

在寻求替代给药方案批准的BLA或补充BLA提交中，应包含以下文件:

• 一份摘要文件，说明提交目的、药品说明书的拟议变更、靶点作用水平或生物标志物(如果有)的暴露-效应关系的相关信息、疗效和安全性的暴露-反应关系、调查结果摘要以及相关报告和支持文件的链接。

• 一份群体药物代谢动力学报告，报告应包含已被更新至最新的模型，该模型基于所有可用给药方案下所有适应症患者人群的所有可用药代动力学数据。该报告应提供关于不同适应症患者人群和剂量水平的模型验证和性能评估的充分信息。

• 一份药物代谢动力学研究报告(如适用)，总结了参比给药方案的药代动力学观测结果。

• 一份模型模拟报告，提供与替代给药方案相关的模拟策略和结果。还应提供替代和参比给药方案的药代动力学特征和参数的直接比较。

适当格式的支持文档，包括原始数据、相关代码以及建模和模拟结果。

关于每份文档的格式、内容和位置，请参考美国FDA的群体群药代动力学指南(2022年2月)。