引言：

首次人体试验（FIH）的剂量的预测，在本质上有两种对药效进行假设的思路：

1.假设AUC相同，药效相同（比如：基于体表面积归一化的方法）

2.假设浓度相同，药效相同（比如：直接使用mg/kg外推的方法）

正文：

目前的异速缩放大部分主要是围绕AUC进行的，这对小分子药物来说非常友好。

但对大分子来说由于其性质，有时剂量的物种间外推可以直接mg/kg外推，这本质上是基于“浓度相同药效相同”的假设。

在阅读文献的过程中，我看到了罗氏对“CEA-IL2v”分子FIH预测¹时绘制的可视化图表，感觉十分卓越与惊艳！

这张图完美融合了体外药理、体外药效、体内药效、毒理、临床剂量的信息，非常棒！

图表解释（笔者对此的解读，非该图作者的解读）：

• 最下方一行的浅蓝色菱形为计划用于首次人体实验的剂量，起始剂量=0.1mg（0.2nmol/L），最大剂量=30mg（60nmol/L）。

• 最上方的三个绿色的菱形为通过体外药理试验获得的定理学亲和力常数KDkin（图中标记为50%kin.）对应的浓度=0.7nmol/L和稳态亲和力常数KDss（图中标记为50%ks.s.）对应的浓度，以及预激活PBMC （CD8+）增殖的EC20（图中标记为20%）的浓度，这些浓度一般认为是最低可能产生药理学活性的一些最低浓度（20%的靶点结合浓度），这一般用于预测“最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)”。

• 橙色的三个菱形是毒理研究中Day测得的Cmax浓度，其中毒理的最大剂量是“未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level， NOAEL）”，一般要求首次人体试验起始剂量不能超过该剂量对应的人体等效剂量的十分之一。

• 浅灰色的圆形和箭头是毒理研究中生物标志物出现变时对应的浓度。

• 紫色的箭头是基于人外周血进行的体外研究测得一些指标。

这张图表很好的将上述信息结合起来，并展示出了他们之间的相对大小关系：

• 起始剂量高于体外药理研究的EC20和动力学KD值，提示体内可能会发挥药理学活性；

• 起始剂量高于PD研究中生物标志物发生变化的最低浓度，提示在人体中该剂量也可能可以开始观察到这些生物标志物开始发生变化；

• 其实剂量也远低于NOAEL，提示剂量造成明显毒性不良反应的概率较低。

• 关于最大剂量，其设计上低于NOAEL，与NOAEL接近，预期可以用于探索出人体最大耐受剂量。

由于此图让我觉得非常惊艳，给我了很大的灵感，因此我制作了一个工具Furt Polt，用于绘制出类似的图，以便我基于这些图总结我感性趣的药物的类似些信息，用于参考！

当然作为读者的你，现在也可以尝试使用我制作的这个工具页面轻松绘制出类似的图形用于审视自己的项目、对比竞品药物、或者纯粹作为一个视角观察任意一个药品开发早期的剂量探索过程。

Furt Polt网址:

https://furt.netlify.app/

Furt Polt使用说明：见下一篇。