药物浓度与心电图中QT间期间相关性分析学习笔记-上篇
付永超 / 2025-05-16
前言：
药物浓度与心电图中上QT间期间的相关性分析已被认为是属于定量药理学的范畴之一，但我之前对此的比较陌生，因此近期自己学习了一番，现在做下简单的总结以便之后回顾。作为读者的你也可基于此文初步了解下CQT分析的相关基础概念。
本文大量参考了2011年出版的《Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation》一书中第6章中的QT分析案例。
声明：
本文所展示观点仅为个人观点，有些未经具体推敲，或者无相关参考文献支持，读者如采用相应观点，读者需自行成担相应风险！
目录：
什么是QT？
QT是指心电图中从QRS波群开始到T波结束的间隔，该概念有时被简称为“QT间期(QT interval)”或“心电图中的QT间期(QT interval on ECG)”。
心跳与心电图关系
电活动（心电图）触发机械收缩（心跳），即先有心脏的心电活动然后有相应心脏的机械收缩。
心电图无法直接显示心脏肌肉的机械收缩力度或血流动力学效果（需超声心动图辅助）
心电活动与心脏机械活动的对应关系大致可以理解为如下【需注意，下述仅供直观理解，实际情况请阅读相关的教材与文献做进一步了解】，具体的直观的示意图可见下述两幅图：
P波：心房电兴奋 → 心房收缩
QRS波：心室电兴奋 → 心室收缩（可触及脉搏）
T波：心室复极化 → 心室舒张
U波：T波后有时会有另一个较小的正偏转称为 U 波，U波不应计入QT间期，但有时心电图机可能错误的将其计入QT间期。
【来源见水印，完整视频见https://v.qq.com/x/page/j0633zw03v9.html】
【图片截取自《超简单的心电图教程，学会了一生受益！》一文，https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220929/content-1443554.html】
为什么要关注QT
需要先了解的一个前置概念“TdP”：TdP（在法语中意为“点的扭曲”;尖端扭转型室性心动过速）是具有长QT间期的受试者中的一种特殊类型的室性心动过速。
因此，QT 间期的延长被认为是 TdP 和猝死的生物标志物。TdP 的存在并不总是导致猝死。事实上，一些受试者经历了 TdP，甚至没有意识到它。
尽管“QT 间期的延长作为TdP 和猝死的生物标志物”并不完美，但它是迄今为止最好的生物标志物。
在美国 30万例猝死者，TdP 占5%，女性比男性更容易患 TdP。
小结：心脏的心脏复极化延迟→心电图中从QRS波群开始到T波结束的间隔延长→QT间期延长 → 这可能导致”尖端扭转型室性心动过速(TdP)” → 进一步可能导致猝死
因此QT间期延长被认为是一个很好的关于心脏安全性的生物标志物，因此需要在药物研发过程中关注QT间期延长指标，进而评价药物与QT延长间的相关性以及影响程度，进而预测可能存在的导致心脏安全性的风险，之后基于该风险以及受试者可能的获益做出相关的决策。
QT数据收集与处理过程中的一些困难
1. QT 间期与心率呈负相关
QT 间期与心率呈负相关，心率是心电图上 RR 间期倒数的函数（右图）。为了解释这种相关性，目前已有许多所谓的校正公式可用。在进行QT数据分析时，找到合适的校正公式是必要的，因为校正不充分可能导致人为观察到药物诱导的QT间期延长。
2. QT间期与心率间存在迟滞
假设心率是稳定的，因为 QT 间期不会立即适应心率的变化。QT 间期平衡到新的心率大约需要 2 分钟，这个过程称为 QT/RR 滞后（Pueyo 等人，2003 年）。
3. 心跳间、测量间、个体内变异大
在四个单独的心跳中，彼此相差 4 秒内，受试者可以报告范围超过 100 毫秒的 RR 间期。因此，为了最大限度地减少逐次跳动的变异性，目前的做法是报告特定时间点重复次数的平均值。
Agin 等人（2003 年）表明，对于时间匹配的心电图，在特定时间点使用一式三份心电图，例如在 1 分钟内，受试者内标准差从 14.7 毫秒降低到 9.2 毫秒;对于相对于基线的日内变化，受试者内标准差从 13.5 毫秒下降到 8.1 毫秒。
Zhang et al. （2008） 根据把握度计算表明，样本量的效率(Efficiency)持续降低，直到在 7 次重复时达到平台期。通常的做法是使用三次重复来实现效率(Efficiency)的最大提升。
4. 心电图机自动报告的数值有效性值得怀疑
所有由心电图机都提供并报告 QT 间期以及 Bazett (QTcB)和 Fridericia(QTcF) 的校正值。然而，这些读数的有效性值得怀疑，尤其是在存在 U 波的情况下。因此，对于监管决策，心电图必须由对受试者身份和治疗措施不知情的心脏病专家过度阅读。
什么是QTc
已知QT间期与心率(HR)呈负相关，心率是心电图上 RR 间期倒数的函数。
为了解释这种相关性，有许多所谓的校正公式可用。校正后的 QT 间期 （corrected QT interval, QTc） 是指 QT 值标准化为 60 bpm 心率的间期，即QTc中“c“的含义是”校正(相对心率或RR间期校正)“。第一个校正公式是在近一个世纪前提出的，是 Bazett (巴泽特)和 Fridericia(弗里德里西亚) 的校正，它们分别是
一个计算示例：
如果患者的QT间期为400毫秒，心率为75 BPM，则RR间期为：
RR=60/75=0.8秒
应用Fridericia公式：
QTcF=400/0.8^(1/3)=400/0.928=431.03 ms
在计算QTc时，除了可以采用Bazett (巴泽特)和 Fridericia(弗里德里西亚) 的校正计算方法计算出QTcB或QTcF之外，也有很多其他校正方法可以用计算QTc。（“QTc“字母后所后缀的一些其他字母比如后缀字母”B”变为“QTcB“，后缀字母”F”变为“QTcF“，这些后缀的字母代表具体校正QT所用的方法的名字，由于不同的分析可能会采用不同的校正方法，所一般直接使用QTc代指校正后的QT间期。目前比较常用的QTc校正方法是QTcF，即Fridericia(弗里德里西亚) 的校正计算方法）
小结：QTc的具体含义为“QT间期的值标准化为 60 bpm 心率下的间期“，该概念有时被称为“基于心率校正的QT间期(QT interval corrected for heart rate)”。
什么是ΔQTc
如在“为什么要关注QT”章节所述，在进行CQT分析时我们实际更关注的是“QT间期的延长”，并不是QT绝对值得本身，因此显然我们需要一个指标用于评价QT间期的延长情况，自然我们容易想出这样一个指标：
ΔQTc= 给药后QTc – 基线QTc
而这正是ΔQTc常见到的含义了！
ΔQTc→ QTc较基线差值→校正后的QT较基线差值→校正后的心电图上的QT 间期较基线差值
如果我们QTc的校正方法采用的是Fridericia(弗里德里西亚)的校正方法，即计算的是QTcF，那么ΔQTcF可以计算如下：
$$ ΔQTcF_{ijk}= QTcF_{ijk} -QTcF_{ipredose,k} $$计算ΔQTc时的基线其实际也可能存在多种情况，比如基线是给药前的1次或几次检测获得平均值，或者比如基线是给药1天相同时刻检测获得数值，等。
什么是ΔΔQTc
QT间期不仅受到心率的影响，也受到日常活动生理节律等的影响，因此显然我们也想排除这些影响，自然我们既会想到再次对ΔQTc再进行下调整
ΔΔQTc = ΔQTc实验组 – ΔQTc阴性对照组
这样得到的ΔΔQTc就可仅将对照组与实验组不同的因素“干预措施”、“药物浓度”的效应保留下来，将其他因素比如时间效应、基线效应的影响尽量排除的。
需要注意的一点是，文献中除了可能ΔΔQTc含义定义不同外，在定义相同的情况下，同一论文中也会常出现两种ΔΔQTc，一种是直接基于ΔQTc数据衍生计算获得的ΔΔQTc(这里为了便于区分与理解，暂时记为ΔΔQTc观测值)，另一种是基于浓度数据与ΔQTc进行建模，比如采用下述模型公式建模，
$$ ΔQTc_{ijk}= (θ_0 + η_{0,i}) + θ_1 * TRT_j+ (θ_2 + η_{2,i}) *C_{ijk} + θ_3 * Time_k+ θ_4 * (QTc_{i,j=0} - Mean(QTc_0) ) +ε_{ij} $$在完成模型建立后基于模型公式，基于模型公式进一步衍生出“ΔQTc实验组 – ΔQTc阴性对照组”公式，如以下公式，
$$ ΔΔQTc(C)= θ_1 + C*θ_{2,Est} $$从而得出另外一种ΔΔQTc(这里为了便于区分与理解，暂时记为ΔΔQTc预测值)。
这两种ΔΔQTc中，“ΔΔQTc观测值”常用与绘制一些探索性分析的图，有时也会被用于进行建模；“ΔΔQTc预测值”才是指南中要求的用于评价QT是否存在延长的关键指标，因此需进一步计算其90%置信区间的上限，并基于上限是否大于10ms判断结果是否为阳性。
要计算“ΔΔQTc预测值”置信区间上限，显然需要估计的精度：标准误的数值，由“ΔΔQTc预测值”计算公式可以非常容易的推导出其标准误的计算公式如下：
$$ \sqrt{var(θ_{1,Est}) + C^2*var(θ_{2,Est}+ 2*C*cov(θ_{1,Est}θ_{2,Est})} $$除了上述介绍的对QTc进行差值计算或校正的方法，实际还存在着其他多种的校正方法，比如下图所示，因此在阅读某篇文献或报告时需仔细阅读其ΔQTc、ΔΔQTc、ΔΔΔQTc的定义。
小结：
1.潜在需要收集的数据
基于上述该概念简单总结下用于CQT分析所可能需要手机的数据与这些数据的潜在用途
| 层次水平 | 所需收集的数据或一些基础概念 | 数据的用途 |
|---|---|---|
| 单次心电测量 | 1秒=1000毫秒，1s=1000ms ；QT:心电图上的QT 间期 ；HR:心率 ；RR:心电图上的RR 间期，RR=60/HR ；QT、RR的单位最终都转化为ms(毫秒) | QT+RR用于衍生出QTcF ；HR用于探索，给药前后，剂量组间，心率是否由明显差异 ； HR+QTcF用于探索性分析，心率与QT相关性； QTcF+浓度数据用于探索，QT是否相对Tmax由明显的迟滞 |
| 单个数据点 | 相近的时间内，分别收集3份，取三份的平均值 | 降低偶然性误差 |
| 单个受试者 | 给药前；Cmax附近；其他时间若干 | 用于计算相对于给药前的ΔQTcF ；高浓区域的QT是重点关注的部分 |
| 单个研究 | 一般需设计安慰对照组，少数情况可以接受没有安慰剂对照，采用自身对照 ；偶尔可设置阳性对照组 | 用于计算相对于安慰剂组的ΔΔQTcF |
2.基于QT数据的特点需要在建模分析前进行的假设检验
基于QT数据与心率的相关性、QT本身存在的变异、以及QT潜在的与药物间的相关性所需要在QT分析前进行的4个假设检验以及常用与此假设检验的诊断图：
一、药物对心率无影响
(平均值)心率 vs 时间 by Dose：如果有影响/相关则可能需要使用其他的QT校正方法
二、不给药和/或安慰剂组的 QTc独立于HR
(平均值) QTcF vs RR：如果有相关则可能需要使用其他的QT校正方法
三、QTc与PK间不存在迟滞
(平均值) Conc + QT vs Time by Dose: 如果存在明显的迟滞，考虑使用能够解释迟滞的模型解释，比如使用构建效应室模型，估计出效应浓度用于后续分析
(平均值) QT vs Conc splitBy Dose：同上
四、QTc与PK的关系为线性
(个体值) QT vs Conc colorBy Dose：绘制线性回归与局部平滑曲线，查看是否存在明显得非线性，如果存在明显的非线性，考虑使用非线模型进行拟合。
后记
关于CQT分析的一些基本概念就撰写到这里，下一篇在对CQT分析的模型做进一步的介绍。
参考文献：
2011：Peter L. Bonate. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation
2003：Pueyo E, Smetana P, Laguna P, and Malik M. Estimation of the QT/RR hysteresis lag. Journal of Electrocardiology; 36 Suppl: 187-190.
2008：Zhang L, Dmitrienko A, and Luta G. Sample size calculations in thorough QT studies. Journal of Biopharmaceutical Statistics; 18: 468-482.
2024：药物浓度-QTc临床研究技术指导原则(征求意见稿)
2018：Scientific white paper on concentration-QTc modeling