药物浓度与心电图中QT间期间相关性分析学习笔记_中篇

付永超 / 2025-08-27

前言：

前文已经对C-QT分析的一些基本概念做了介绍，本文将关注白皮书中预先指定的模型，对该模型的概念、实现、示例代码进行一些介绍。本文主要定位于对该模型的释读，不对模型的合理性等方面进行评价。

白皮书指什么？

白皮书是指Christine Garnett,Yaning Wang等在2018年在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 》杂志上所发表的一篇文献《Scientific white paper on concentration-QTc modeling》,文献名称翻译为中文即为“关于浓度-QTc建模的科学白皮书”

白皮书中提供了哪些模型？

白皮书提供了2个模型：

正文中提及的一个线性混合效应模型，
附件的附件3中提及的一个非线性混合效应模型。

这两个模型中第一个模型是被广泛提及的模型，第二个模型不是。

一般如果没有特别说明，人们说白皮书中的模型指定是第一个模型，不是第二个（因为他们可能并没有阅读过附件部分。。），本文也将仅关注第一个模型，即正文中提到的预先指定的一个线性混合效应模型。本文将仅关注文中提及的线性混合效应模型（即第一个模型）的基本形式，其变体不在本文讨论范畴。

白皮书中的模型公式：

白皮书公式:

$$ \Delta QTc_{ijk} = \left( {\theta_{0} + \eta_{0,i} } \right) + \theta_{1} TRT_{j} + \left( {\theta_{2} + \eta_{2,i} } \right)C_{ijk} + \theta_{3} TIME_{j} + \theta_{4} \left( {QTc_{i,j = 0} - \overline{{QTc_{0} }} } \right) $$

我认为该公式有些书写错误，我订正后的公式如下：

$$ \Delta QTc_{ijk} = \left( {\theta_{0} + \eta_{0,i} } \right) + \theta_{1} TRT_{j} + \left( {\theta_{2} + \eta_{2,i} } \right)C_{ijk} + \theta_{3} TIME_{k} + \theta_{4} \left( {QTc_{i,k = 0} - \overline{{QTc_{0} }} } \right) $$

差异：

将倒数第2项中的TIME_j改为了TIME_k

将倒数第1项中的QTc_i,j=0改为了QTc_i,k=0

公式中各项的释义：

•ΔQTc_ijk表示受试者i在干预措施j下的时间k时相对基线变化的QTc。

•θ₀表示截距项无干预效应时的总体平均截距。

•η_0,i表示截距项θ₀相关的随机效应。

•θ₁表示干预措施TRT_j(j=0:安慰剂， j=0:活性药物)相关的固定效应。

•θ₂表示浓度与ΔQTc_ijk间假设存在的线性关系时的总体平均斜率。

•η_2,i表示斜率项θ₂相关的随机效应。

•C_ijk表示受试者i在干预措施j下的时间点k时浓度。

•θ₃表示时间相关的固定效应。

•θ₄表示基线QTc_i,k=0相关的固定效应。

•$\overline{{QTc_{0} }}$表示QTc_ij0的总体平均值，即基线时(=time 0)时QTc值的平均值。

关于随机效应的一些假设：

•假设随机效应符合均值为[0,0]的正态分布。

•随机效应矩阵G为无结构的协方差矩阵。

•残差矩阵R符合均值为0的正态分布。

白皮书中的公式的解读

白皮书公式可以理解为如下：

QTc较基线的差值 = 截距(+个体间变异)+干预+浓度(+个体间变异)+时间+个体基线差异+残差

该模型考虑了“干预措施效应固定效应”，“时间节律效应固定效应”，“个体间的差异的固定效应(个体基线差异)”+“个体间变异的随机效应(截距的个体间变异)”，“药物浓度的固定效应与随机效应(浓度(+个体间变异))”

该模型的适用范围，适用于试验同时收集了试验组与安慰剂对照组受试者浓度与QT数据的研究，且受试者收集有给药前数据和峰浓度附近的数据，如果不满足上述条件，模型的适用性需要进行评估。

白皮中模型的实现

哪些软件可实现模型

基于白皮书公式显然可以判断出该公式是一个“线性混合效应模型”，知道了模型类型，就可以判断可用于实现该模型的常用软件有哪些了，显然有以下选项或可实现：

SAS的“PROC MIXED”过程
SPSS中的线性混合效应模型
R的nlme添加包的lme函数，R的lme4添加包的lmer函数
Phoenix WinNonlin的Linear Mixed Effects操作对象

进一步的，由于“非线性混合效应模型”也可以处理线性的情况，因此下列非线性混合效应模型的建模软件也可适用：

NONMEM
Phoenix NLME
R的添加包nlmixr2
Monlix

除了我列出的这些软件，其他任何可以处理自定义的“线性混合效应模型”的软件理论上都可以用于处理该模型。

模型实现的具体示例

R的nlme添加包的lme函数

lme(dQTcF ~ CONC + TRT + Diff_QTcF_BL + NTIME, data=CQT_Data01, random =~1+CONC|USUBJID)

上述代码报错时可使用下述代码：

lme(dQTcF ~ CONC + TRT + Diff_QTcF_BL + NTIME, data=CQT_Data01, random =~1+CONC|USUBJID, control = lmeControl(opt = 'optim'))

R的lme4添加包的lmer函数

lmer(dQTcF ~ CONC + TRT + Diff_QTcF_BL + NTIME + (CONC|USUBJID),data = CQT_Data01)

SAS的“PROC MIXED”过程

proc mixed data=CQT_Data01 method=REML covtest;
    class USUBJID TRT NTIME;
    model dQTcF = TRT CONC Diff_QTcF_BL NTIME / solution;
    random intercept CONC / subject=USUBJID type=UN g gcorr;
run;

白皮书中指定随机效应结构应为非结构化形式，所以如果将随机效应矩阵结构指定为独立的（协方差矩阵被指定为对角线矩阵）这可能是错误的，但如果有合理理由或许将模型修改为如此也是对的，下述提供了将随机效应矩阵结构指定为对角线矩阵的示例：

R的nlme添加包的lme函数

lme(dQTcF ~ CONC + TRT + Diff_QTcF_BL + NTIME, data=CQT_Data01, random = list(USUBJID=pdDiag(~CONC)))

R的lme4添加包的lmer函数

lmer(dQTcF ~ CONC + TRT + Diff_QTcF_BL + NTIME + (CONC|| USUBJID),data = CQT_Data01)

模型中需主要到的一些其他细节

模型中的两个个体间的随机效应η_0,i和η_2,i ，他们两个之间应该如文中所描述的那样，他们间的协方差矩阵应该是无结构的，而不应该是对角线的，换中说法就是这两个随机效应间不应该假设是相互独立的，应该考虑他们之间的相关性。
模型中的$\overline{{QTc_{0} }}$是在模型之外通过描述性统计获得的一个算数平均值，而不是基于模型预测的总体的估计值。
模型的目标函数构建使用的方法可以是最大似然（ML）也可是限制性最大似然（REML），在使用“线性混合效应模型”的专用求解过程时一般往往默认设置采用的是“REML”，但可手工设置为“ML”，而使用“非线性混合效应模型”的专用求解过程是一般仅支持“ML”，这一点需知悉。
模型求解完毕后务必要求输出固定效应的方差协方差矩阵，因为基于该矩阵结合参数估计结果可手工演算下指南中提到的ΔΔQTc 的90%置信区间的上限的数值，用于QC下结果，特别是供应商提供的结果时，应特别要求提供用于QC；计算过程在指南中已经给出了公式:

$$ ΔΔQTc(CONC)的估计值（即点估计）=θ_1+CONC*θ_2 $$ $$ ΔΔQTc (CONC)的标准误=\sqrt{Var(θ_1) + CONC^2 * Var(θ_2)+2*CONC*Cov(θ_1θ_2)} $$ $$ ΔΔQTc的90\%置信区间上限 = ΔΔQTc估计值(CONC) ± t(0.95,DF) * ΔΔQTc (CONC)的标准误 $$

其中：

Var(θ₁)可从“固定效应的方差协方差矩阵”获得的TRT固定效应的方差，
Var(θ₂)可从“固定效应的方差协方差矩阵”获得的CONC固定效应的方差，
Cov(θ₁θ₂)可从“固定效应的方差协方差矩阵”获得的TRT和CONC间的协方差。

基于“固定效应的方差协方差矩阵”即可可以获得TRT和CONC的方差项以及他们间的协方差项，由此加上浓度值可以求得ΔΔQTc的标准误，基于该标准误加上ΔΔQTc的点估计值就可求得其90%置信区间的上限，进而判断结果是否是阳性。

举例：

假如模型参数固定效应的估计值为：

	Value	Std.Error
(Intercept)	0.080453059	1.4657384669
CONC	0.004527118	0.0008282971
TRT1	-0.161265183	1.7170963443
Diff_QTcF_BL	-0.159584488	0.0439183363
NTIME0.5	-0.463653095	1.5244015834
NTIME1	2.739295582	1.5982867080
NTIME1.5	3.872250989	1.6197220190
NTIME2	5.635113017	1.6160232364
NTIME3	5.546335169	1.5959394478
NTIME4	5.543035938	1.5578190923
NTIME5	5.689035801	1.5317675263
NTIME8	-0.709856780	1.4915962705
NTIME10	-0.207184698	1.4647133407
NTIME12	-1.093923975	1.4437343699
NTIME18	7.526278316	1.4262059602
NTIME24	-1.380079571	1.4196724359

假如模型参数固定效应的方差协协方差矩阵为：

	(Intercept)	CONC	TRT1	Diff_QTcF_BL	NTIME0.5	NTIME1	NTIME1.5	NTIME2	NTIME3	NTIME4	NTIME5	NTIME8	NTIME10	NTIME12	NTIME18	NTIME24
(Intercept)	2.1483892533	3.368727e-04	-1.4742069969	-1.300468e-03	-1.268778226	-1.359613e+00	-1.381310e+00	-1.3777088017	-1.3480833761	-1.316146e+00	-1.285285e+00	-1.208840e+00	-1.1708795930	-1.1352156924	-1.0660093025	-1.029266e+00
CONC	0.0003368727	6.860761e-07	-0.0006737455	1.488342e-08	-0.000396329	-5.234472e-04	-5.542043e-04	-0.0005490499	-0.0005076475	-4.613828e-04	-4.174550e-04	-3.102052e-04	-0.0002549422	-0.0002060706	-0.0001098110	-5.797991e-05
TRT1	-1.4742069969	-6.737455e-04	2.9484198557	2.605276e-03	0.556893466	7.385635e-01	7.819573e-01	0.7747551018	0.7155040499	6.516296e-01	5.899085e-01	4.370181e-01	0.3610965003	0.2897688047	0.1513558835	7.787009e-02
Diff_QTcF_BL	-0.0013004680	1.488342e-08	0.0026052759	1.928820e-03	-0.000243500	-9.892511e-05	-5.588087e-05	-0.0000278110	-0.0001170097	2.355630e-06	3.842181e-06	1.384532e-05	-0.0001096383	-0.0000626796	-0.0001255306	-1.266917e-04
NTIME0.5	-1.2687782263	-3.963290e-04	0.5568934658	-2.435000e-04	2.323800187	1.425162e+00	1.450375e+00	1.4459222491	1.4120564991	1.373157e+00	1.336784e+00	1.247952e+00	1.2022422314	1.1616045821	1.0816885516	1.038606e+00
NTIME1	-1.3596130859	-5.234472e-04	0.7385635102	-9.892511e-05	1.425162174	2.554520e+00	1.597646e+00	1.5918770591	1.5459590049	1.495943e+00	1.447937e+00	1.330703e+00	1.2702707992	1.2166657787	1.1111227597	1.054197e+00
NTIME1.5	-1.3813099146	-5.542043e-04	0.7819572643	-5.588087e-05	1.450374776	1.597646e+00	2.623499e+00	1.6271331683	1.5785527725	1.525675e+00	1.474870e+00	1.350776e+00	1.2867728794	1.2300627849	1.1183094609	1.058018e+00
NTIME2	-1.3777088017	-5.490499e-04	0.7747551018	-2.781100e-05	1.445922249	1.591877e+00	1.627133e+00	2.6115311006	1.5730890531	1.520758e+00	1.470440e+00	1.347519e+00	1.2840975974	1.2279357254	1.1172052812	1.057452e+00
NTIME3	-1.3480833761	-5.076475e-04	0.7155040499	-1.170097e-04	1.412056499	1.545959e+00	1.578553e+00	1.5730890531	2.5470227211	1.480319e+00	1.433834e+00	1.320185e+00	1.2616156711	1.2097682339	1.1074476315	1.052251e+00
NTIME4	-1.3161459977	-4.613828e-04	0.6516295617	2.355630e-06	1.373156873	1.495943e+00	1.525675e+00	1.5207581526	1.4803189503	2.426800e+00	1.394209e+00	1.290935e+00	1.2376051237	1.1904152170	1.0972681789	1.046959e+00
NTIME5	-1.2852854592	-4.174550e-04	0.5899084881	3.842181e-06	1.336784142	1.447937e+00	1.474870e+00	1.4704404228	1.4338341351	1.394209e+00	2.346312e+00	1.262542e+00	1.2142729184	1.1715697696	1.0872401207	1.041673e+00
NTIME8	-1.2088402353	-3.102052e-04	0.4370180628	1.384532e-05	1.247951786	1.330703e+00	1.350776e+00	1.3475187121	1.3201850800	1.290935e+00	1.262542e+00	2.224859e+00	1.1591323613	1.1254177068	1.0625996333	1.028634e+00
NTIME10	-1.1708795930	-2.549422e-04	0.3610965003	-1.096383e-04	1.202242231	1.270271e+00	1.286773e+00	1.2840975974	1.2616156711	1.237605e+00	1.214273e+00	1.159132e+00	2.1453851704	1.1015548504	1.0498850797	1.021925e+00
NTIME12	-1.1352156924	-2.060706e-04	0.2897688047	-6.267960e-05	1.161604582	1.216666e+00	1.230063e+00	1.2279357254	1.2097682339	1.190415e+00	1.171570e+00	1.125418e+00	1.1015548504	2.0843689309	1.0397115301	1.017059e+00
NTIME18	-1.0660093025	-1.098110e-04	0.1513558835	-1.255306e-04	1.081688552	1.111123e+00	1.118309e+00	1.1172052812	1.1074476315	1.097268e+00	1.087240e+00	1.062600e+00	1.0498850797	1.0397115301	2.0340634410	1.006196e+00
NTIME24	-1.0292664091	-5.797991e-05	0.0778700942	-1.266917e-04	1.038605710	1.054197e+00	1.058018e+00	1.0574521844	1.0522510805	1.046959e+00	1.041673e+00	1.028634e+00	1.0219253757	1.0170593052	1.0061959047	2.015470e+00

假如感兴趣的浓度为2326.847

则：

ΔΔQTc(CONC)的估计值（即点估计）=θ ₁+CONC*θ₂ =-0.161265183 + 2326.847 * 0.004527118 ≈10.37
ΔΔQTc (CONC)的标准误=sqrt(Var(θ₁) + CONC^2 * Var(θ₂)+2CONCCov(θ₁θ₂))=sqrt(2.9484198557+ 2326.847^2 * 0.0000006860761+2*2326.847*(-0.0006737455) )≈1.878
ΔΔQTc的90%置信区间上限 = ΔΔQTc估计值(CONC) ± t(0.95,DF) * ΔΔQTc (CONC)的标准误=10.37±1.665*1.878≈7.24313或13.49687

该结果与软件计算得出的90%置信区间下限与上限一致，软件计算的为：7.245683和13.49961。

由于13.4 ms >10 ms，所以结果为阳性。

其他说明：t(0.95,DF)的值可通过查表或者通过Excel公式快速计算获得具体的数值，比如Excel中对应的公式为=T.INV(0.95,DF)，本例中自由度为77，则公式为=T.INV(0.95,77)

小结

本文简单介绍了白皮书中预先指定的线性模型，并给出了一些具体实现的代码，并举例说明了如何计算获得90%的置信区间上限。

参考文献

2017:Scientific white paper on concentration-QTc modeling

2018:Correction to: Scientific white paper on concentration-QTc modeling

2024:Concentration‐QTc modeling of sitravatinib in patients with advanced solid malignancies