Yongchao Fu

2019FDA群体药物代谢动力学行业指南草案翻译

付永超 / 2019-08-06


**译者注:**本文是对美国FDA于2019年7月发布的《Population Pharmacokinetics

Guidance for Industry》指南草案的中文翻译,采用机翻与人工翻译/校正相结合的模式,将机翻常见的错误词汇(如:Population、Pharmacometrics、label、Sponsor、protocol、compartment、dropout等词汇)予以了纠正,并整理了排版格式,以便于读者阅读;翻译的目的,是为了让更多更广泛的科研工作者可以了解“定量药理学”这门学科,促进发展。

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群体药物代谢动力学行业指南

指南草案

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美国卫生与公众服务部 (U.S. Department of Health and Human Services)

食品药品管理局 Food and Drug Administration

药物评估和研究中心(CDER Center for Drug Evaluation and Research

生物制品评估和研究中心(CBER Center for Biologics Evaluation and Research

20197****月

临床药理学

群体药物代谢动力学行业指南

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食品和药物管理局(Center for Drug Evaluation and Research)

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食品药品管理局 Food and Drug Administration

药物评估和研究中心(CDER Center for Drug Evaluation and Research

生物制品评估和研究中心(CBER Center for Biologics Evaluation and Research

20197****月

临床药理学

1565054725338

目录

Ⅰ.引言 5
Ⅱ.背景 6
Ⅲ.群体PK分析的应用 6
. A.群体PK分析在药物开发中的应用 6
. . 1.选择在临床试验中进行测试的剂量方案 6
. . 2.推导样本量和抽样方案要求,以促进协变量效应的可靠估计 7
. . 3.推导暴露指标进行暴露 - 反应分析 7
. . 4.儿科研究设计 8
. B.群体PK分析在药物使用中的应用 8
. . 1.特定群体 8
. . 2.药物-药物相互作用 9
Ⅳ.用于群体PK分析的数据 9
. A.研究对象和协变量 10
. B.PK采样方案 10
Ⅴ.数据分析 10
. A.数据初步审查 11
. B.模型开发 11
. C.模型验证 11
. . 1.模型验证的常用方法 12
. D.基于群体PK模型的模拟 13
. . 1.基于固定效应估计的模拟 13
. . 2.基于固定效应估计不确定性的仿真 13
. . 3.基于受试者间变异性估计的模拟 13
Ⅵ.基于群体PK分析结果的药品说明书 14
Ⅶ.群体PK研究报告 14
. A.群体PK报告的格式和内容 14
. B.向机构提交电子文件 20
Ⅷ.专业术语词汇表 20
Ⅸ.参考文献 22

群体药物代谢动力学行业指南

该指南草案最终定稿后,将代表美国食品药品管理局(FDA或办事处(Agency))对该主题的当前想法。它不为任何人建立任何权利,也不对FDA或公众具有约束力。如果满足适用法规和规定的要求,您可以使用替代方法。要讨论替代方法,请联系标题页上列出的负责本指南的FDA工作人员。

Ⅰ.引言

本指南旨在帮助新药申请(NDAs)和生物制剂许可申请(BLA)的申办方应用群体药代动力学(群体PK)分析。群体PK分析经常用于指导药物2的开发并提供关于个体化治疗的建议(例如,通过定制的剂量)(Marshall等人2015; Lee等人2011; Bhattaram等人2005)。在上市申请提交中,对群体PK数据充足的收集和分析,减轻了对上市后需求(PMR)或上市后承诺(PMC)的需要。

该指南包括群体PK分析的常见应用,为药物开发和药物使用提供信息。该应用列表并不是全面的,而是提供说明性示例。该指南还包括FDA目前对支持监管决策所需的数据和模型要求的思考,和对申办方基于群体PK分析的药物说明书的建议,以及对提交给监管机构的群体PK报告的格式和内容的一般期望。

一般而言,FDA的指导文件不构成法律上可执行的责任。相反,指南描述了监管机构目前对某一主题的看法,应仅视为建议,除非引用了具体的法规或法定要求。在机构指南中使用“应该”一词意味着建议或推荐某些内容,但不是必需的。

注释

1.本指南由美国食品药品管理局药物评价中心(CDER)和研究中心的临床药理学办公室和生物制品评估与研究中心(CBER)编写。

2.就本指南而言,对药物,药物和生物制品的引用包括根据“联邦食品,药品和化妆品法案”(FD&C法案或法案)第505条(21 USC 355)批准的药物和根据351的作为药品的公共卫生服务法(PHSA)(42 USC 262)。

Ⅱ.背景

群体PK分析是一种成熟的定量方法,可以量化和解释个体间药物浓度的变化(Sheiner,Rosenberg和Marathe,1977; Grasela Jr和Sheiner,1991)。遵循相同给药方案的个体之间的药物浓度可以显着不同。变异性可归因于内在的患者因素,例如肝脏或肾脏损伤的存在和程度或遗传多态性的存在,或外源性患者因素,例如食物消耗或可能与施用的药物相互作用的伴随药物。在某些情况下,内在或外在因素导致药物浓度具有临床意义上相关的改变,这需要临床管理策略,例如剂量或给药方案的变化。

在独立的临床药理学研究中经常会研究常见的影响药物暴露的内在和外在因素。3 独立研究得到很好的控制,可以对这些相互作用进行有力的评估。然而,独立研究通常旨在关注具有最大潜在影响药物暴露的内在和外在因素,使许多可能的相互作用未被研究。群体PK分析通常包括直接从患者收集的数据,允许评估在健康志愿者中未另外评估的多种内在和外在因素。此外,包含在群体PK分析中的相对大量的患者,可以提高影响药物暴露的因素的估计效果的精确度,并确认哪些因素不会改变药物暴露。

注释3,见IX。针对独立临床药理学研究的行业特定FDA指南的参考文献。

群体PK分析整合了一系列剂量的所有相关PK信息,以确定可能影响药物暴露的因素。此类信息可来自单剂量或稳态后,密集的PK采样或稀释的PK采样,以及健康个体或患者群体的研究。反过来,这些分析可以为这些场景提供信息:为特定亚群的定制给药策略,规划后续研究或药品说明书撰写。

Ⅲ.群体PK分析的应用

鼓励申办方在与监管机构的适当里程碑会议上,寻求关于使用群体PK分析进行药物开发决策或回答监管问题建议。申办方应联系临床药理学办公室,讨论群体PK分析的新方法和应用,以便为药物开发和使用提供信息。

对特定群体进行PK分析以支持预期目标的信心增加如下:

l 了解药物的PK特性

l 研究方案或数据分析计划中的预先指定的问题将通过群体PK分析来解决

l 足够数量和质量的PK数据,代表指定的群体和相关的感兴趣的子群体

l 良好的模型性能(即,模型应该以可接受的偏差和精度描述数据)并且对于预期目的是有效的

A.群体PK分析在药物开发中的应用

1.选择在临床试验中进行测试的剂量方案

群体PK分析可以识别显着影响PK变异性的协变量,并通知给药方案在临床试验中进行测试,以帮助最小化患者的治疗反应的变异性。例如,观察到的体重和药物暴露之间的强关系可以为基于体重的给药方案提供支持(例如,基于体重切点(body weight cutpoints)的mg / kg给药或分类给药)。此类分析应结合对药物暴露与药物作用(例如,通过使用药效学生物标记物或临床终点),靶标参与(例如,受体占据)或药物毒性之间的关系的充分理解,以通知并进一步改进剂量。

群体PK模型还可用于模拟在先前临床研究中未直接研究的剂量或给药方案后预期发生的药物暴露(关于模拟策略的讨论,参见VD部分)。例如,群体PK分析可用于预测由于包含负荷剂量,改变剂量或改变给药方案的给药频率而导致的PK变化,以用于药物开发计划中的后续试验。在极少数情况下并且在适当合理的情况下,此类分析与暴露 - 反应数据一起用于批准尚未在临床试验中直接评估的给药方案(Kimko和Peck,2010)。建议申办方为此类申请寻求机构的意见。

2.推导样本量和抽样方案要求,以促进协变量效应的可靠估计

使用群体PK模型进行的模拟可以帮助确定在给定定义的协变量效应大小的情况下获得足够的统计效力来检测显着的协变量所需的亚群中的患者数量(例如,接受需要包括的伴随药物的患者的数量)检测显着的药物 - 药物相互作用的分析;见第III.B.2节)。模拟和优化设计方法可以最大化这种分析的效用。例如,可以优化研究样本大小和PK采样时间表,以便可以以确定的精确度估计PK参数(有关各种采样时间表的讨论,请参见第IV.B部分)。

3.推导暴露指标进行暴露 - 反应分析

2003年FDA题为“ 暴露 - 反应关系 - 研究设计,数据分析和监管应用”的行业指南概述了新药暴露 - 反应(ER)关系的重要性和应用。4 群体PK分析可用于推导可用于进行连续ER分析的患者PK暴露指标。

备注4,我们会定期更新指南。有关指南的最新版本,请访问FDA指导网页:https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/default.htm。

推导的暴露度量(例如,曲线下面积(AUC),最小药物浓度(C min ))可以用作稳态患者的平均药物暴露的量度。暴露指标的推导应考虑到:(1)剂量中断或修改; (2)药物的药代动力学随时间,疾病状态或疾病严重程度的变化。

群体PK模型可以预测特定时间点的个体患者暴露,而不管采样时间的扩散(例如,可以预测所有受试者的谷浓度)。

当PK数据在少数受试者中缺失时,群体PK模型可以基于受试者的个体协变量(例如,体重,遗传多态性,性别)预测最可能的浓度 - 时间曲线。假设残余误差和受试者之间的变异性较低,并且观察到的协变量对药物PK性质的影响很大,这种预测是有用的(参见VD部分)。

基于经验贝叶斯估计(EBE)生成个体PK患者暴露度量。当个体数据稀疏或无信息且参数收缩率很高(即通常大于20%至30%)时,EBE被认为不太可靠(Savic和Karlsson 2009)。除参数收缩外,个体PK患者暴露指标的可靠性取决于收集的PK数据的性质和模型假设的有效性(例如,时间不变的药代动力学,模型结构,剂量比例药代动力学)。有关模型验证的讨论,请参阅VC部分;有关用于群体PK分析的数据充分性的讨论,请参见第IV部分。

4.儿科研究设计

2014年FDA工业指南草案中概述了使用建模和模拟来为研究设计提供信息并优化儿科患者的剂量选择,该指南题为“ 药物和生物制品儿科研究的一般临床药理学考虑因素”。5 文献中提出了儿科研究的其他样本量考虑因素(Wang等,2012)。群体PK分析在儿童中尤其适用,因为与传统PK分析相关的丰富采样相比,它允许使用不频繁(即稀疏)的采样,从而最小化采样的血液总量。由于从儿科患者获得的血液样本数量有限,通常预计儿科研究中的取样窗口比成人研究中的取样窗口更宽。

备注5,最终,本指南将代表FDA目前对该主题的看法。

选择用于儿科研究的给药方案可以通过使用利用成人PK数据开发的群体PK模型进行模拟并且结合:(1)异速生长的原理; (2)可影响药物药代动力学(个体发育)的发育变化的知识; (3)儿科制剂的生物利用度数据(Holford,Heo和Anderson 2013; Barbour,Fossler和Barrett,2014; Zhang等,2015; Mahmood,2014)。

包括群体PK模型中对不同年龄,特别是2岁以下儿童患者生理成熟的最新理解,可进一步提高识别适当儿科剂量的能力。应该注意的是,剂量选择还需要了解成人和儿科的疾病相似性和ER关系(参见2014年FDA工业指南草案,题为“ 药物和生物制品儿科研究的一般临床药理学考虑因素” 6)。

备注6,最终,本指南将代表FDA目前对该主题的看法。

B.群体PK分析在药物使用中的应用

使用来自晚期临床试验的数据的群体PK分析以及独立临床药理学研究的结果可用于支持药物说明书中的吸收,分布,代谢和排泄(ADME)信息。在某些情况下,使用非房室模型分析(NCA)方法的传统PK数据分析是不够的。例如,这样的研究设计可能是非常困难,为具有长半衰期的药物设计研究,以允许的由AUC 0-t(从零到一个确定的时间点的浓度-时间曲线下面积)外推,估计得的AUC外推面积小于AUCinf(以小于从零时刻至无穷大时刻的浓度-时间曲线下面积)面积的20%。应使用群体PK方法分析此类研究(Svensson等,2016)。

此外,常规使用群体PK分析以及来自独立研究,巢式研究或其他来源的相关信息来评估协变量对药物及其相关代谢物的PK参数的影响以支持给药建议。由于协变量对药物暴露的影响,需要进行剂量调整,这应该在已知的ER关系的有效性和安全性的背景下进行解释。ER关系应用于确定剂量调整与临床无关的浓度边界(即,这些边界内的协变量效应可能无法保证剂量改变;但是,这些边界外的协变量效应可能需要剂量调整以优化益处 - 药物的风险特征)。

1.特定群体

可以将来自群体PK分析的结果纳入药物产品说明书中以描述一般患者群体或特定群体中的PK特性。基于群体PK分析的结果,对特定群体进行额外的标注说明,通常包括描述协变量效应大小的语言(language),评估具有临床意义上相关的改变,并且可以包括关于剂量调整的需要或缺乏的建议(参见第六节了解更多信息)。协变量分析是否支持在说明书使用额外的语句说明取决于多种因素,包括分析中包含协变量的受试者数量,下面列出了这些情况的一些示例:

l 某些药物(例如,剧毒剂)在单独的肾脏或肝脏损伤,没有感兴趣的医学病症的患者中,进行研究可能与不符合道德标准。在这种情况下,在具有内在因素的临床试验中充分代表患者,以及足够的PK取样以可靠地表征内在因素效应,可以允许使用群体PK分析来为这些患者提供药品说明书。

l 在特定群体(例如,患有不同程度肾损伤的患者)可以安全地纳入晚期临床试验的情况下,群体PK分析可用于表征药物的暴露及其与反应的关系,并在该群体中得出剂量推荐。

l 传统上,在独立的临床药理学研究中没有研究一些确定的特定群体,因为缺乏对药物药代动力学有很大影响的先验假设。相反,通常在没有独立试验的情况下研究诸如性别,年龄,体重或种族对研究药物的药代动力学的影响等因素。可以想象,群体PK分析可用于描述这些亚组中药物的药代动力学。

l 从儿科和成人数据建立的群体PK模型的模拟可用于比较药物在儿科患者和成人中的暴露,以得出推荐的儿科剂量用于标记。

2.药物-药物相互作用

可以使用群体PK分析来评估临床DDI(例如,作为阶段3研究的一部分的嵌套研究(nested studies))。嵌套DDI研究的一般设计考虑因素可在2017年FDA工业指南草案中找到,该指南题为“临床药物相互作用研究-研究设计,数据分析,剂量影响和药品说明书建议”。7 使用群体PK方法来表征药物的DDI潜力并非没有限制,并且在其他地方已经描述了使用群体PK分析来评估DDI的方法学考虑(Bonate等人2016; Wang等人2017)。使用群体PK方法评估DDI的具体考虑因素包括:

l DDI应该针对单个化合物进行表征,而不是针对治疗类药物(therapeutic classes of drugs),尽管例外情况是可能的(例如,如果相互作用机制是pH依赖性的,可以合并多个质子泵抑制剂)。

l 如果肇事者(perpetrators,犯罪药?)属于监管机构确定的同一类标志性的(Index)抑制剂/诱导剂(即弱,中等或强),则可以汇集多个肇事者(perpetrators,犯罪药?)以形成一个协变量类别。汇总的肇事者(perpetrators,犯罪药?)应该具有相同的相互作用机制,对其各自的代谢酶具有相似的特异性。

l 研究中应包括足够数量的伴随药物治疗的受试者。PK采样时间表应适当地表征感兴趣的PK参数。模拟可以确定在给定研究设计中检测限定量值的相互作用所需的受试者数量。

l 应对PK模型的所有生理上可信的结构元素(例如,清除率(CL / F),相对生物利用度(Frel),吸收速率等)进行相互作用。

Ⅳ.用于群体PK分析的数据

鼓励申办方使用所有可用数据来支持群体PK模型。申办方应证明省略(omissins)某些研究,某些个体或某些时间点的数据是合理的,并在数据分析计划或研究方案中预先指明了这些省略(omissins)。申办方应在其报告中证明数据足以进行分析。例如,申办方可以进行基于模型的效力(Power,把握度)分析,表明给定的研究设计具有足够的效力(Power,把握度)来检测拟议的群体PK模型下的临床有意义的协变量关系(参见第III.B.2节)。

A.研究对象和协变量

确定数据是否足以解决预期的研究问题是任何群体PK分析中至关重要的一步(参见V.C部分)。数据集应包括足够数量的受试者,在信息性的时间点具有足够数量的PK样本。如果协变量分布较窄(对于连续协变量)或者该类别中的受试者数量不足(对于分类协变量),则不能声称协变量对药物暴露有影响或没有影响。许多连续协变量已经建立了定义类别级别的截止值。如果针对这些类别提出剂量推荐,则连续协变量的范围应优选地跨越整个类别而不仅仅是上端或下端。

B.PK采样方案

模型导出的PK参数的精确度和偏差取决于多个因素,包括受试者数量,每个受试者的样本数量和采样时间表。随着每个受试者的样品数量减少,PK样品的采样点时机的掌握的重要性增加。例如,如果分析的目的是匹配跨群体或剂型的Cmax观察,则应在吸收阶段收集足够数量的PK样品。鼓励申办方前瞻性地规划PK采样计划,以便群体PK模型获得最大的信息。

用于群体PK模型的优化设计的方法和可用软件在文献中的多个评论中被涵盖(Dodds,Hooker和Vicini 2005; Nyberg等人。2015年; Ogungbenro和Aarons 2007; Ogungbenro和Aarons 2008)。下面的列表显示了一些采样计划示例。根据分析的目的,所列策略中的一个或组合可能就足够了:

l 患者被随机分配取样窗口,这些窗口是基于最佳设计方法得出的。每个患者的样本数量和采样窗口的数量也是基于最佳设计方法确定的。

l 患者随机提供两个或更多样本,当组合时,覆盖整个给药间隔。

l 大多数患者在指定的时间点提供一个样本,通常在下一次剂量之前。

鼓励申办方收集所有患者的PK数据。但是,每个患者的取样程度和取样患者的百分比最终应取决于数据的预期用途。例如,如果Cmax将用于后续的ER分析,那么应该在最大浓度(Tmax)的时间周围进行充分的采样(见第III.A.3节)。在任何情况下,重要的是要验证PK数据丢失的患者与其他患者没有差异。例如,缺乏PK数据的患者不应该是因为缺乏效果或不良事件而导致具有更高的脱落率。如果估计场合间(between-occasion)的变异性,则需要在不止一次的情况下每个人多个样本。忽略大的时间间差异可能会导致群体参数估计偏差(Karlsson和Sheiner 1993)。

Ⅴ.数据分析

本文档的这个章节提供了群体PK分析方法学方面的一些指导原则。其他人已经描述了进一步的方法学考虑和良好实践,包括此处未涉及的主题(Ette和Williams 2007; Bonate和Steimer 2013; Mold和Upton 2013; Byon等人2013; Tatarinova等人2013; Lunn等人。2002; Schmidt和Radivojevic 2014)。

A.数据初步审查

所有群体分析应首先检查观察到的数据。数据的初步检查使用图形和统计技术分离并揭示群体数据集中的模式和特征,并且可以提供强有力的诊断工具来确认假设,或者当不满足假设时,提出纠正措施(Tukey 1977; Ette和Ludden 1995) )。例如,高度相关的协变量之间的相关性可能无法提供有关群体的独特信息。这种情况通常是例如由Cockcroft-Gault方程计算的体重和肌酐清除率的情况。应在群体PK分析报告中简要描述数据的相关初步检查。

B.模型开发

模型开发方法和最佳实践建议不断发展。关于如何开发群体PK模型的具体建议超出了本指南的范围。然而,为了促进对群体PK模型的监管审查,申办方应明确描述其模型开发程序(有关群体PK报告的更多讨论,请参见第VII节)。下面提供了对监管审查很重要的模型开发的某些方面:

模型开发问题可以通过几种有效的方法来解决,每种方法都有其自身的优点和缺点。例如,可以基于几种方法或它们的可能组合(例如,逐步协变量分析,全协变量模型方法,Lasso)来进行协变量分析(Wählby,Jonsson和Karlsson 2002; Gastonguay 2004; Ribbing等人2007)。在这种情况下,申办方应证明为何使用特定方法。

l 可以基于生物学,生理学或异速缩放原理的当前知识建立协变量-参数关系。

l 关于缺失数据的问题,包括缺失协变量和低于量化限(LOQ)的数据,应采用适当的分析方法解决(Beal 2001; Bergstrand和Karlsson 2009; Johansson和Karlsson 2013; Keiser等2015)。申办方应证明其在丢失数据和异常值方面的方法论方法,并提供敏感性分析。

l 申办方应区分异常(outlying)个体和异常数据点。在模型开发过程中,可以省略可疑异常值的各个数据点。但是,申办方应通过将最终模型重新设置为完整数据集来研究异常值对最终参数估计的影响。一般不鼓励移除可疑的异常(outlying)个体,除非异常的原因是违反方案或其他人为错误。申办方应指定如何在分析中识别和处理异常值。应在数据分析计划中预先指定将数据点声明为异常值的原因。例如,在某些情况下,加权残差大于5的数据点可被视为异常值。

C.模型验证

模型验证是任何群体PK分析的关键步骤,应该进行该步骤以检查所开发的模型是否能够充分表征观察到的数据和生成可靠的建模和仿真结果,以满足分析的需要。没有一种模型验证方法是通常足够评估模型的所有组件的。通常需要几种方法,以便每种方法的相对优势和弱点可以相互补充。通常,模型需要以可接受的偏差水平和可接受的精确度来描述数据。适当的模型应该是生物学合理的,与当前知识一致,并具有数学上可识别的参数。

模型验证取决于分析的目标,并应遵循适合目的的方法。在某些情况下,模型可能仅用于一个目的,但不适用于另一个目的。例如,CL/F收缩率高的模型可能无助于推导出用于连续ER分析的单个药物暴露水平(参见第III.A.3节)。然而,如果协变量建模方法对收缩不敏感,这种模型仍然可用于协变量分析。

向监管机构提交的材料应包含对所用模型验证方法的详细说明,并说明为何选择这些方法的原因(见第VII.A节)。

1.模型验证的常用方法

进行全面模型验证的程序不断发展,监管机构欢迎这一领域的创新。在文献中报道了几种常用的模型验证方法(Karlsson和Savic 2007; Byon等人2013)。其中一些方法将在下面的部分中讨论。

基础的拟合优度(GOF)图说明了模型描述观测数据的程度。GOF图还用于评估模型假设(例如随机效应的正态性)并指导模型开发。尽管GOF图可以显示整体拟合是可接受的,但是通常需要对患者亚组中的模型进行额外评估。例如,如果该模型将用于预测儿科患者的药物暴露,则应对所有年龄组进行模型验证。对重要患者特征(例如,按年龄组或CYP多态性分层),研究设计(例如,剂量或制剂)或其他重要变量进行分层的GOF图,通常比完整的数据集GOF图,有足够的表现(adequate performance)更据说服力。

以下是一些被认为信息丰富的GOF图表:

l 因变量(DV)与个体预测(IPRED)

l DV与群体预测(PRED)

l 绝对个体加权残差(|IWRES|)与IPRED或时间(时间应评估:连续时间IVAR和剂量后的时间TAD。)

l 条件加权残差(CWRES)与PRED或时间

l IPRED,PRED和观察与时间的代表性样本(每个受试者一个图)

l 随机效应的直方图或分位数-分位数(QQ)图

l 随机效应之间的相关性

l 随机效应与协变量(在包含协变量之前和之后比较时,该图最具信息性。)

个别参数,IPRED和IWRES,往往会在观察较少的个体中朝着群体估计收缩。当收缩率很高(通常大于20-30%)时,依赖于EBE,IPRED或IWRES的诊断图可能变得无法提供信息,随机效应和协变量之间的相关性可能会变得模糊(Savic和Karlsson 2009)。此外,高收缩率可能会限制使用ER分析的个别事后估计值(见第III.A.3节)。基于模拟的诊断图不会以类似的方式受到收缩的影响,并且在收缩率高时可以为诊断目的提供更多信息。

有几种可用的基于仿真的诊断,包括但不限于视觉预测检验(VPC),预测校正的VPC(pcVPC)和数字预测检查(NPC)(Bergstrand等人,2011)。

GOF标准也可以通过一些数值度量来反映,例如参数精度的估计。参数精度的估计可以提供关于支持该参数的数据充足性的有价值信息。参数不确定性可以通过几种方法估算,包括自举过程(bootstrap procedures),对数似然性分析,或使用参数估计的渐近标准误差。除参数不确定性外,重要的是将参数点估计值与先前的分析进行比较,并评估点估计值的生理合理性。评估模型的另一个有用的数值度量是条件值。条件数(最大和最小特征值的比率)超过1000表示观测数据不能支持一个或多个参数的估计(Montgomery,Vining和Peck 2012)。随着附加数据的出现,可以简化和更新过度参数化的模型。

可以根据一组内部或外部测试数据检查模型的性能。上面提到的验证方法依赖于用于模型构建的数据,因此被视为内部验证。另一方面,外部验证依赖于未用于模型构建的数据。药物开发计划中收集的数据可以分为模型建筑数据集和测试数据集。测试数据集通常用于外部验证。数据拆分是一种强大的模型评估方法。但是,在决定采用数据分割方法之前,申办方应考虑数据丢失对模型检测协变量关系的能力的潜在影响,并以可接受的精度估算参数。

当模型的目的是模拟超出临床研究范围的场景的药代动力学特征时,还有额外的不确定性。这种不确定性可以通过对参数估计及其对用于决策的指标的影响的敏感性分析来解决(Kimko和Peck,2010)。

D.基于群体PK模型的模拟

模拟应该基于概述要执行的模拟研究的方案。方案中的详细程度应与模拟所解决的问题的复杂性和影响相对应。应验证用于模拟的模型,以解决模拟研究试图回答的具体问题。虽然模型以前可以使用和验证,但如果新目的与原始目的不同,则需要重新验证。根据模型的目的,可以在模拟中添加各种级别的不确定性和随机变异(uncertainty and variability)。下面讨论一些例子。

1.基于固定效应估计的模拟

在最简单的形式中,模拟用于说明典型个体的药物浓度曲线。这种模拟基于固定效应参数的典型估计。请注意,基于典型参数估计的预测与平均预测不对应。平均预测通过基于具有群体PK参数个体间随机变异和残差的模拟,计算平均浓度-时间曲线来获得。

2.基于固定效应估计不确定性的仿真

如果希望说明典型受试者的药物暴露达到或保持在特定截止点以上或者如果希望说明协变量的影响的概率,则可以考虑参数估计的不确定性。例如,可以基于具有固定效应参数的不确定性的模拟来生成说明协变量对AUC或其他参数的影响的森林图,从而有助于解释协变量对曝光的相对重要性。这些类型的模拟也可用于评估新剂量方案在未来试验中的性能。另外,具有参数不确定性的模拟可用于图形化地说明参数精确度对PK曲线的影响。

3.基于受试者间变异性估计的模拟

当目的是显示研究群体中个体预测浓度的范围时,在模拟中考虑PK参数中的受试者间变异性(BSV)。当观察到的浓度范围是主要关注点时,将残余误差添加到个体预测中。

如果目的是预测未来群体的观测浓度范围,那么除了残差和BSV之外,还应考虑固定效应参数的不确定性。

应考虑随机效应之间的相关性,以避免受试者中不切实际的参数组合。考虑BSV并包括协变量效应的模拟应该在具有实际群体统计变量的群体中进行。群体统计学变量可以从数据库中获得,通过重新取样原始研究中的个体或通过对协变量分布及其在目标群体中的相关性进行采样而生成。

Ⅵ.基于群体PK分析结果的药品说明书

群体PK分析的结果可以在临床药物分析部分中呈现,并在适当时在药品说明书的其他部分中总结。其他相关药品说明书部分不应重复此详细信息,而应根据这些结果提供简洁的描述或建议,然后酌情交叉引用临床药物部分。通常,没有必要明确声明信息是基于群体PK分析。关于开发临床药理学部分的建议在FDA工业指南中讨论,该指南题为“人类处方药和生物制品药品说明书的临床药理学部分-内容和格式”。

Ⅶ.群体PK研究报告

本节概述了申办方提交的群体PK分析的推荐格式和内容,以支持其药物的临床药理学计划。群体PK分析可适用于药物开发过程中的多个点,例如在研究性新药申请(IND),NDA或上市后阶段。由于临床数据的可用性或质量,每个阶段的群体PK分析的深度和广度可以变化。

对于监管决策很重要的群体PK研究报告应放在在电子格式通用技术文件(eCTD)的模块5.3.3.5,相应程序,数据集和定义文件应放置在eCTD模块5数据集文件夹下。

A.群体PK报告的格式和内容

为了能够对群体PK分析进行有效和一致的审查,FDA建议群体PK分析的结果应该附有结构化群体PK报告。报告应包含以下部分:(1)执行摘要,(2)概要,(3)介绍,(4)数据,(5)方法,(6)结果,(7)讨论,(8)结论,(9)附录(如适用)。表1中简要讨论了包含在这些部分中的预期信息/要素。包含基于群体PK分析信息的带注释标签(annotated labeling)的部分应包括群体PK报告的超链接。关于报告的其他讨论可在科学文献中找到(Dykstra等人,2015)。

表1:群体PK研究报告各部分的预期内容

章节
执行摘要 ·分析的目的 ·影响批准或药品说明书决策的主要发现 ·基于群体PK分析的任何其他建议
概要 ·目标,数据,方法和结论的简明语言摘要 ·简要说明评估相关亚群中不同药物暴露的数据是否充分 ·结果表明它们对具有临床意义上相关的药物暴露的影响,而不是PK变量 ·相关暴露指标的视觉呈现,以说明已识别的子群体与典型群体的不同之处
介绍 ·将群体PK研究置于整体临床开发计划背景下的背景 ·群体PK分析的目标 ·药物的PK特征及其与最终模型的关联
数据 ·群体PK分析中包含的研究和研究数据的描述,包括剂量信息,包括给药的频率和持续时间,以及受试者数量,样本数量和LOQ样本数量 ·所有可用数据与用于模型构建和评估的最终数据之间的区别 ·不包括可用和可能提供信息的数据的研究的原因,如果适用。 ·参考用于分析的数据的原始研究报告和每项研究的生物分析评估报告 ·每个研究和生物分析方法(如果不同)应报告LOQ ·详细的群体统计信息 ·关于考察的协变量的表格、分布图或者矩阵图的信息以说明相关性
方法 ·用于模型构建和评估的标准和程序,以及异常值和缺失数据处理的描述 ·所有被测试的协变量关系的方程式 ·模型估计方法的选择和论证 ·参数转换的公式(如果参数以不同于模型输出文件中的维度显示) ·用于结合变异或参数不确定性或用于导出置信区间或预测区间的方法 ·用于支持结论和建议的模拟的详细描述 ·足够的信息来重现分析并在必要时进行补充分析 ·用于分析和模拟的软件和电子文件* ·如果适用,偏离标准程序 ·*注意:FDA不建议或要求使用特定软件进行群体PK分析。申办方应报告用于分析的软件,并提交支持分析和模拟的电子文件(见下文第VII.B节)。如有必要,请向FDA咨询有关提交某些类型电子文件的可行性。
结果 关于最终模型,模型构建步骤,模型评估和最终参数估计的描述 ·将模型应用于目标(objectives),包括协变量对PK参数的相关性和替代剂量的模拟(如果适用) ·随附表格和图形,用于将发现/结果放入上下文中(Accompanying tables and figures to place findings into context) ·通常,表格应包括: ··关键建模构建步骤,包括结构和协变量模型的描述以及目标函数的变化 ··从基础到最终模型的参数估计的比较 ··参数估计及其相关的不确定性,变异性报告为CV%,精度报告为百分比化的相对标准误差(RSE%)或95%置信区间 ··诊断图 ··以相关协变量分层的GOF图,以说明特定子群体的模型表现
讨论 ·对建模结果的解释,包括对以下方面的讨论: ··支持建模结论的数据的充分性或局限性 ··建模方法,假设验证和不确定性评估的基本原理 ··群体PK和独立临床药理学研究结果之间的一致性或不一致性 ·评估结果的临床相关性,包括生理合理性和已确定关系的临床意义 ·在安全性和有效性的暴露 - 反应分析的背景下评估任何替代给药方案 ·根据模型的结果讨论药物开发和监管决策
结论 ·用简明语言编写的分析的主要发现的简短摘要
附录 ·运行记录,描述分析所采取的步骤 ·生成关键数字的方法和代码(即标准诊断图以外的数字)

表1:群体PK研究报告各部分的预期内容(原文)

Sections Expected Content
Executive Summary · The purpose of the analysis · The key findings that affect approval or labeling decisions · Any other recommendations based on the population PK analysis
Synopsis · A plain language summary of objectives, data, methodology, and conclusions · A brief explanation on the sufficiency of the data to evaluate different drug exposures in relevant subpopulations · Results presented as their effect on clinically relevant drug exposures, not PK variables · Visual presentations of relevant exposure metrics to illustrate how identified subpopulations differ from the typical population
Introduction · The background to place the population PK study in the context of the overall clinical development program · The objectives for the population PK analysis · The PK characteristics of the drug and their relevance to the final model
Data · A description of the studies and the study data included in the population PK analysis with information on the dose, including the frequency and duration of dosing, as well as the number of subjects, number of samples, and number of LOQ samples · A distinction between all available data versus the final data used for model building and evaluation · Reasons for not including studies with available and potentially informative data, if applicable · References to the original study reports of data used for the analysis and the bioanalytical evaluation reports for each study · The LOQ should be reported for each study and bioanalytical method (if different) · Detailed demographic information · Information about the investigated covariates in tables, histograms, or matrix plots to illustrate correlations
Methods · Criteria and procedures used for model building and evaluation as well as a description of the handling of outliers and missing data · Equations for all tested covariate relationships · The choice and justification of the model-estimation method · Equations for parameter transformations, if parameters are presented in dimensions other than those in the model output file · The method for incorporating variability or parameter uncertainty or for deriving confidence intervals or prediction intervals · Detailed descriptions of simulations used to support conclusions and recommendations · Sufficient information to reproduce the analysis and to conduct supplemental analysis, when necessary · Software and electronic files used for the analysis and simulation* · Deviations from standard procedures, if applicable * Note: The FDA does not recommend or require the use of particular software for conducting population PK analysis. The sponsor should report the software used for the analysis and submit the electronic files supporting the analysis and simulations (see section VII.B below). If necessary, consult the FDA regarding the feasibility of submitting certain types of electronic files.
Results · A description of the final model, model building steps, qualification assessments, and final parameter estimates · Application of the model to objectives, including the relevance of covariates on PK parameters and simulations of alternative dosing, if applicable · Accompanying tables and figures to place findings into context · Typically, tables should include: o Key modeling building steps, including a description of the structural and covariate models and objective function changes o A comparison of parameter estimates from the base to the final model o Parameter estimates and their associated uncertainty, with variability reported as the CV% and precision reported as the percent relative standard error (RSE%) or the 95 percent confidence interval o Diagnostic plots o GOF plots stratified by the relevant covariates to illustrate model performance in specific subgroups
Discussion · An interpretation of the modeling results, including discussions on: o The adequacy or limitation of the data to support modeling conclusions o The rationale for the modeling approach, assumption verification, and assessment of uncertainty o Consistency or inconsistency between the results from population PK and stand-alone clinical pharmacology studies · An assessment of the clinical relevance of the results, including physiological plausibility and clinical significance of the identified relationships · An assessment of any alternative dosing regimens in the context of exposure- response analyses for safety and efficacy · Discussion of the drug development and regulatory decisions based on the results of the model
Conclusions · A short summary of major findings from the analysis written in plain language
Appendix · A run record describing the steps undertaken for the analysis · Methods and codes for generating the key figures (i.e., for figures other than standard diagnostic plots)

B.向机构提交电子文件

申办方应参考FDA网站10,获取有关提交数据和相关文件(例如编码脚本)的一般建议。 至关重要的是,为基础,最终和关键中间模型提交的所有数据集和模型文件与用于在报告附录中生成模型输出的数据集和模型文件相同。 此外,FDA工作人员应该能够识别使用输出文件构建的任何数据集的源数据或来自群体PK分析的后处理结果。 例如,如果来自群体PK分析的暴露指标包含在E-R分析的数据集中,则申办方应确保群体PK模型输出与构建数据集所涉及的任何后处理步骤之间的可追溯性。这可以通过提供定义文件,审阅者指南或用于数据集组装的代码来完成。

监管机构PK分析得出的所有结论都应由监管机构以现有的代码和数据重现。在群体PK数据集中包括每个受试者的唯一受试者标识符信息并确保各个临床研究报告数据集中的标识符相同也是重要的。如果需要在群体PK模型生成的个体水平输出(例如CL或Vd的个体,事后估计)与来自个体临床研究报告的疗效或安全数据集之间进行数据整合,则此信息至关重要。

Ⅷ.专业术语词汇表

英文缩写 中文习惯使用 英语解释 中文解释
BSV 个体间变异 Between-subject variability, a measure of PK variability between subjects 受试者之间的可变性,是受试者之间PK变异性的量度
Covariate 协变量 An observed factor that correlates with drug exposure in patients (e.g., renal function, body weight, age, sex, genetic polymorphism) 观察到与患者药物暴露相关的因素(例如,肾功能,体重,年龄,性别,遗传多态性)
CWRES 条件加权残差 Conditional Weighted Residuals, a type of diagnostic 条件加权残差,一种诊断
DV 因变量**(****观测值****)** Dependent variable (e.g., drug plasma concentrations) 因变量(例如,药物血浆浓度)
EBE 贝叶斯反馈 Empirical Bayes Estimates, or individual parameter estimates in a mixed- effects model 经验贝叶斯估计,或混合效应模型中的个体参数估计
GOF 拟合优度 Goodness of fit, a collection of diagnostic criteria used to evaluate model performance 拟合优度,用于评估模型性能的诊断标准集合
IPRED 个体预测 Individual Predicted Data, based on Individual Empirical Bayes parameter estimates 个体预测数据,基于个体经验贝叶斯参数估计
IWRES 个体加权残差 Individual Weighted Residuals, a type of residual 个体加权残差,一种残差
Model evaluation 模型评估**/****验证** The use of various methods to evaluate model performance 使用各种方法来评估模型性能
Model qualification 模型评估**/****验证** The use of various methods to evaluate model performance for a specific purpose 使用各种方法来评估特定目的的模型性能
NPC 数字预测检查 Numerical Predictive Check, a GOF method related to VPC 数字预测检查,一种与VPC相关的GOF方法
PRED 群体预测值 Predicted data, based on population parameter estimates 基于群体参数估计的预测数据
prVPC 预测校正的****VPC Prediction corrected VPC, a GOF plot related to VPC 预测校正的VPC,与VPC相关的GOF图
QQ QQ****图 Quantile-quantile, a type of GOF plot 分位数分位数,一种GOF图
Residual 残差 The difference between the predicted and the observed value 预测值和观察值之间的差异
Residual error 残差变异 An estimate of the remaining unexplained variability 估计剩余的无法解释的变异性
Shrinkage 收缩 A measure of the extent to which EBE depends on the population parameters versus the individual observed data 衡量EBE取决于群体参数与个体观察数据的程度
VPC 视觉预测检验 Visual predictive check, a type of GOF plot 视觉预测检验,一种GOF图

Ⅸ.参考文献

(文章名称翻译后的列表)

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FDA****发布的行业指导原则:

  1. 2019年题为“ 评估食品对INDs和NDAs中药物的影响 - 临床药理学考虑因素”的指南草案
  2. 2003年最终指南题为“肝功能受损患者的药代动力学 - 研究设计,数据分析以及对剂量和标记的影响”
  3. 2010年指南题为“ 肾功能受损患者的药代动力学 - 研究设计,数据分析以及对剂量和标签的影响”
  4. 2017年题为“ 体外代谢 - 和转运蛋白介导的药物 - 药物相互作用研究”的指南草案
  5. 2017年题为“ 临床药物相互作用研究 - 研究设计,数据分析和临床意义”的指南草案

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  40. Wang, Y, PR Jadhav, M Lala, and JV Gobburu, 2012, Clarification on Precision Criteria to Derive Sample Size When Designing Pediatric Pharmacokinetic Studies, J Clin Pharm, 52(10):1601-06.
  41. Wang, DD, Y Yu, N Kassir, M Zhu, WD Hanley, JC Earp, AT Chow, M Gupta, C Hu, 2017, The Utility of a Population Approach in Drug-Drug Interaction Assessments: A Simulation Evaluation, J Clin Pharmacol, 57(10):1268-1278.
  42. Zhang, Y, X Wei, G Bajaj, JS Barrett, B Meibohm, A Joshi, and M Gupta, 2015, Challenges and Considerations for Development of Therapeutic Proteins in Pediatric Patients, J Clin Pharmacol, 55(S3):S103-15.

FDA guidances for industry:

  1. 2019 draft guidance entitled Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs — Clinical Pharmacology Considerations11
  2. 2003 final guidance entitled Pharmacokinetics in Patients With Impaired Hepatic Function — Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling
  3. 2010 draft guidance entitled Pharmacokinetics in Patients With Impaired Renal Function — Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling10
  4. 2017 draft guidance entitled In Vitro Metabolism- and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Studies10
  5. 2017 draft guidance entitled Clinical Drug Interaction Studies—Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications10

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